1902 wurde das „Städtische Museum“ im ehemaligen Rathaus in Elberfeld eingerichtet.
Von 1914 bis 1918 wurde das Museum in „Kaiser-Wilhelm-Museum“ umbenannt.
1929 wird die Stadt Wuppertal durch Zusammenschluss der Städte Elberfeld und Barmen gegründet.
Durch die Beschlagnahme „entarteter Kunst“ durch die Nationalsozialisten 1937 und 1938 verlieren die Wuppertaler Sammlungen über 500 Werke moderner Kunst.
1943 wird ein Großteil der Museumssammlung ausgelagert. Bei einem Bombenangriff auf Elberfeld wird das Museumsgebäude schwer beschädigt, die Bibliothek und nicht ausgelagerte Kunstwerke werden vernichtet.
Der Barmer Kunstverein und der Elberfelder Museumsverein schließen sich 1946 zum Kunst- und Museumsverein Wuppertal zusammen.
1950 werden die wiederhergerichteten Ausstellungsäle eröffnet.
Eduard von der Heydt beschließt 1952 die Schenkung seiner Sammlung europäischer Kunst an seine Heimatstadt Wuppertal.
1961 wird das Museum in Anerkennung der Förderung durch die Familie Von der Heydt in Von der Heydt-Museum umbenannt.
1964 vermacht Eduard von der Heydt seiner Heimatstadt seine Kunstsammlung europäischer Meisterwerke an und richtet eine Stiftung ein, aus deren Mitteln Kunstwerke erworben werden können.
Von 1985 bis 1990 wurde das Museumsgebäude aufwändig renoviert und erweitert. Der „innere Neubau“ wurde von den Kölner Architekten Busmann und Haberer geplant.
2005 wurde die Renate und Eberhard Robke-Stiftung gegründet, mit deren Hilfe seitdem über 40 Ankäufe zeitgenössischer Positionen ermöglicht worden sind.
2013 wurde die Von der Heydt-Museum gGmbH gegründet, die seitdem für die Finanzierung des Ausstellungsbetriebs sorgt.
